Transdukcja sygnału w płytkach krwi od pacjentów z czerwienicą prawdziwą

W numerze z 26 lutego Moliterno i wsp .1 opisują zmniejszoną ekspresję receptora trombopoetyny Mpl jako nową cechę czerwienicy prawdziwej i idiopatycznej mielofibrozy. Na podstawie tej zmniejszonej ekspresji sugerują późniejszą awarię aktywacji układu sygnałowego kinazy Janus z powodu nieznanego defektu wyższego rzędu, z późniejszą utratą fosforylacji JAK2 i STAT5. Po stymulacji płytek od zdrowych osób za pomocą trombopoetyny lub trombiny, autorzy obserwowali fosforylację tyrozyny białek w przybliżeniu 125, 95 i 85 kd. Co ciekawe, ten schemat fosforylacji można było zaobserwować u pacjentów z czerwienicą prawdziwą tylko po stymulacji trombiną, ale nie trombopoetyną. Jednak tożsamość tych białek nie jest dyskutowana.
Niedawno wykazano, że trombopoetyna i trombina indukują fosforylację tyrozyny Vav, białka o masie 95 kD, występującego głównie w komórkach krwiotwórczych, w płytkach krwi zdrowych osobników.2 Ci sami autorzy zaobserwowali także konstytutywne połączenie białka adaptera 28-kd Grb2. z Vav. Inną niedawną obserwacją jest zwiększona fosforylacja tyrozyny podjednostki regulatorowej 85 kd kinazy 3 fosfatydyloinozytolu (PI3K) po stymulacji receptorem Mpl przez trombopoetynę.3 Ponieważ Vav indukuje fosforylację tyrozyny PI3K w ludzkich komórkach B, 4 wydaje się prawdopodobne, że jest także aktywującą kinazą PI3K w płytkach krwi. Okazało się, że receptor Mpl, który całkowicie utracił zdolność do aktywacji JAK i STAT, w wyniku mutacji delecyjnej, aktywuje Vav i inne białka poprzez fosforylację tyrozyny po stymulacji trombopoetyną.
Podsumowując, obserwacje te sugerują, że jest bardzo prawdopodobne, że białka ufosforylowane tyrozyną obserwowane po stymulacji normalnych płytek krwi przez trombopoetynę to p85, PI3K i Vav. Kandydującym substratem do zwiększonej fosforylacji tyrozyny białka o około 125 kd może być kompleks złożony z Vav i Grb2, ponieważ autorzy opisują także wzrost fosforylacji białka o około 28 kd po stymulacji trombiną i trombopoetyną; innym potencjalnym substratem może być p120 Cbl, który również był fosforylowany tyrozyną po stymulacji płytek krwi trombopoetyną.5
Najbardziej prawdopodobny szlak sygnałowy poniżej receptora Mpl jest w pierwszej kolejności mediowany przez Vav i drugi, lub alternatywnie, przez JAK2. Brak ekspresji receptora Mpl będzie skutkować zaburzeniem transdukcji sygnału z powodu niefosforylacji białek sygnałowych. Zgłaszany brak fosforylacji białek o pozornych rozmiarach 125, 95 i 85 kd, jak podają Moliterno i wsp., Bardzo dobrze pasuje do tego modelu.
Winand Lange, MD
Uwe M. Martens, MD
Cornelius F. Waller, MD
Medizinische Universitätsklinik Freiburg, D-79106 Freiburg, Niemcy
5 Referencje1. Moliterno AR, Hankins WD, Spivak JL. Zaburzona ekspresja receptora trombopoetyny przez płytki krwi pacjentów z czerwienicą prawdziwą. N Engl J Med 1998; 338: 572-580
Full Text Web of Science MedlineGoogle Scholar
2. Miyakawa Y, Oda A, Druker BJ, i in. Trombopoetyna i trombina indukują fosforylację tyrozyny Vav w ludzkich płytkach krwi Blood 1997; 89: 2789-2798
Web of Science MedlineGoogle Scholar
3. Dorsch M, Fan PD, Danial NN, Rothman PB, Goff SP. Receptor trombopoetyny może pośredniczyć w proliferacji bez aktywacji szlaku Jak-STAT. J Exp Med 1997; 186: 1947-1955
Crossref Web of Science MedlineGoogle Scholar
4. Weng WK, Jarvis L, LeBien TW. Sygnalizacja przez CD19 aktywuje szlak kinazy białkowej aktywowany przez Vav / mitogen i indukuje tworzenie kompleksu 3-kinazy CD19 / Vav / fosfatydyloinozytolu w ludzkich prekursorach komórek B. J Biol Chem 1994; 325: 14-21
Google Scholar
5. Oda A, Ozaki K, Druker BJ, i in. p120c-cbl Występuje w ludzkich płytkach krwi i jest różnie zaangażowany w przekazywanie sygnału przez trombopoetynę i trombinę. Blood 1996; 88: 1330-1338
Web of Science MedlineGoogle Scholar
Odpowiedź
Autorzy odpowiadają:
Do redakcji: Dziękujemy Lange i in. za ich komentarze. Jak wskazują, szlaki przekazywania sygnału inicjowane przez Mpl po interakcji z jego pokrewnym ligandem, trombopoetyną, są zarówno wielowartościowe, jak i zbędne. Ponadto trombina może indukować fosforylację tyrozyny wielu z tych samych białek płytek krwi zaangażowanych w kaskadę sygnalizacyjną indukowaną przez trombopoetynę-Mpl, ale prawdopodobnie za sprawą innego mechanizmu.
Nie mieliśmy zamiaru sugerować, że tylko szlak JAK-STAT uczestniczył w transdukcji sygnału za pośrednictwem trombopoetyny. Rzeczywiście, nie byliśmy w stanie zidentyfikować aktywacji TYK2 lub fosforylacji tyrozyny Shc po ekspozycji płytek krwi od pacjentów z czerwienicą prawdziwą na trombopoetynę, co sugeruje, że wystąpiła uogólniona nieprawidłowość w sygnalizacji przez Mpl, która obejmowałaby szlaki obejmujące Ras, Vav, i p120 Cbl.3,4 Ponieważ nasze eksperymenty z trombiną wskazywały, że te szlaki i mechanizmy ich aktywacji były nienaruszone w płytkach od pacjentów z czerwienicą prawdziwą, a ponieważ ekspresja powierzchniowa Mpl była zmniejszona zarówno pod względem funkcjonalnym, jak i immunologicznym, można wywnioskować, że trombopoetynę -na transdukcję sygnału jest upośledzona globalnie w płytkach krwi pacjentów z czerwienicą prawdziwą.
Alison R. Moliterno, MD
W. David Hankins, Ph.D.
Jerry L. Spivak, MD
Johns Hopkins University School of Medicine, Baltimore, MD 21205-2196
4 Referencje1. Rodriguez-Linares B, Watson SP. Fosforylacja JAK2 w ludzkich płytkach pobudzanych trombiną. FEBS Lett 1994; 352: 335-338
Crossref Web of Science MedlineGoogle Scholar
2. Cichowski K, Brugge JS, Brass LF. Aktywacja receptora trombiny i zaangażowanie integryny stymulują fosforylację tyrozyny protoonkogenu, p95vav, w płytkach krwi. J Biol Chem 1996; 271: 7544-7550
Crossref Web of Science MedlineGoogle Scholar
3. Sasaki K, Odai H, Hanazono Y, i in. Ligand TPO / c-mpl indukuje fosforylację tyrozyny wielu białek komórkowych, w tym produktów protoonkogenu, Vav i c-Cbl oraz cząsteczek sygnałowych Ras. Biochem Biophys Res Commun 1995; 216: 338-347
Crossref Web of Science MedlineGoogle Scholar
4. Moliterno AR, Siebel KE, Sun AY, Hankins WD, Spivak JL. Nowatorska defekt sygnalizacyjny trombopoetyny w płytkach policytemii vera. Komórki macierzyste (w druku).
Google Scholar
[hasła pokrewne: zaburzenie afektywne dwubiegunowe, monoderma, Enteroldienogest ]
[więcej w: zaburzenia afektywne, hydroksyzyna ulotka, zaburzenie afektywne dwubiegunowe ]